Novim izborima u Kraljevini Jugoslaviji 1938. godine, došlo je do pada Vlade na čelu sa Milanom Stojadinovićem, s kojim je Mehmed Spaho bio u koaliciji. Novu Vladu je sastavio Dragiša Cvetković, a Spaho je i u njoj zadržao mjesto ministra saobraćaja. Pored njega u Vladi je bio i Džafer beg Kulenović, na mjestu ministra šuma i rudnika. Obavljajući svoj posao političara sredinom juna 1939. godine odlazi u Njemačku gdje se u Berlinu sastaje sa ministrom saobraćaja Trećeg Rajha dr. Dorpmullerom. Bilo je to njegovo posljednje poslovno putovanje.
U večernjim satima, 28. juna 1939. godine, Spahu su iz Sarajeva na stanici ispratili sinovi Zijad i Avdo, kćerka Emina, te niz ličnosti iz političkog i vjerskog života Bosne i Hercegovine. Krenuo je za Beograd, gdje je stigao narednog dana u 7:25, te se uputio u apartman beogradskog hotela “Srpski kralj”, na Kalemegdanu. Postoje različite verzije o tome šta se desilo tog jutra. Prema zvaničnoj verziji, Spaho je umro u sobi i zatečen je na krevetu gdje je pao na putu prema kupatilu, a prema verziji koju je kasnije ispričao Sakib Đulabić (sekretar u Spahinom kabinetu) Spaho je umro u kupatilu “sa priljubljenom rukom i tijelom uz vodovodnu cijev”. Kao Spahina pratnja u Beogradu se našao Mehmed Hadžihasanović, koji ga je čekao dok se on spremao u kupatilu svoga apartmana. U jednom trenutku čuo je vrisak iz kupatila pa je dotrčao. Ušavši u kupatilo vidio je Spahu naslonjenog uz vodovodnu slavinu. Istrčao je na hodnik u kome je zatekao šefa beogradske policije Dragog Jovanovića, te vriskao vičući: “Ubiše ga, j(…) im srpsku majku”. Kasnije je nastalo uvjerenje da je ubijen prema narudžbi kneza Pavla, regenta i namjesnika Kraljevine Jugoslavije, koji je smatrao da je Spaho prepreka u potpisivanju sporazuma Cvetković – Maček, kojim se predviđala podjela BiH između Hrvatske i Srbije. Dopisnik istanbulskog lista “Džumhurijet”, Mehmed Sulejmanpašić, objavio je 5. jula 1939. godine sumnju da je Spaho otrovan, argumentirajući to i stavom šefa beogradske policije Dragog Jovanovića, koji je čitavo vrijeme bio u sobi sa Spahinim tijelom, istjerujući svakog “koji se zadržavao više od pola minuta”. Vijest o iznenadnoj smrti Mehmeda Spahe proširila se Kraljevinom Jugoslavijom munjevitom brzinom. Vijest o smrti u Sarajevo je stigla nekoliko minuta prije deset sati. U Kraljevskoj banskoj upravi odlučeno je da pomoćnik bana Ejub Ademović tu vijest saopći Spahinom bratu Fehimu, koji se nakon toga uputio njegovoj supruzi da joj saopšti vijest.
Krajem XX stojeća teza o ubistvu Mehmeda Spahe dostiže svoju kulminaciju. List “Oslobođenje” je 1997. godine objavio feljton Mustafe Resulovića o Spahinom ubistvu. Kao glavni razlog ubistva navodi Spahino odbijanje da se dozvoli podjela BiH prema sporazumu Cvetković – Maček. “Zbog toga su (se) odmah nakon smrti u Sarajevu, u krugovima Jugoslavenske muslimanske organizacije počeli pronositi glasovi da je dr. Spaho umoren. Najprije je kolala verzija da su ga ‘ubili strujom u kupatilu’, ali je odmah tu verziju zamijenila druga – da je otrovan crnom kafom. Tu verziju, odnosno sumnju, iznio je jedan od najbližih saradnika dr. Spahe u Jugoslovenskoj radikalnoj zajednici, Uzeir aga Hadžihasanović, čiji sin je bio sekretar kabineta dr. Spahe i jedini je bio prisutan u neposrednoj blizini kada je nastupila iznenadna smrt. Autopsija nije izvršena i zvanični nalaz ljekara je bio da je riječ o srčanom udaru.” Ključni dokaz da je otrovan za Resulovića je pismo iz 1994. godine, koje je dobio Avdo Spaho, sin od Mehmeda Spahe. Pismo je uputio advokat Nusret Gluhić, i njemu je izjava njegovog prijatelja Safera Ahmića, koji je tvrdio da je 1947. godine, kao oficir Jugoslavenske vojske, bio na intentendskom kursu u Snetvidu kod Ljubljane i tamo upoznao izvjesnog Tomislava Duvnjaka, koji je pričao kako je imao druga zvanog “Spaho” (kasnijim istraživanjem utvrđeno je da je riječ o Draganu Vujiću, koji je kao konobar radio u hotelu “Srpski kralj”), koji se hvalio kako je taj naziv dobio zbog toga što je lično otrovao Mehmeda Spahu. Taj “Spaho” je radio kao konobar u hotelu gdje je Mehmed Spaho imao apartman, te da mu je on lično sasuo otrov u kahvu. Ovaj “Spaho” je tokom Drugog svjetskog rata bio partizan u 13. proleterskoj brigadi “Rade Končar”, zajedno sa Tomislavom Duvnjakom.